알츠하이머병에서 신경회로 이상과 시냅스 손실, 뇌 염증, 아밀로이드 축적 등 여러 병리 현상을 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절 인자가 국내 연구진에 의해 규명됐다.
하나의 병리 현상만 겨냥하는 기존 접근에서 벗어나 알츠하이머병에서 동시에 나타나는 여러 변화를 함께 조절할 수 있는 새로운 치료 전략의 가능성을 제시했다는 점에서 주목된다.
그러나 이번 연구를 곧바로 새로운 알츠하이머 치료제 개발이나 사람에게서 치료 효과가 확인된 것으로 받아들여서는 안 된다. 치료 효과를 확인한 핵심 실험은 알츠하이머병 모델 생쥐를 대상으로 이뤄졌으며, 사람을 대상으로 한 임상시험 단계에는 아직 이르지 않았기 때문이다.
과학기술정보통신부와 기초과학연구원(IBS)에 따르면 IBS 혈관 연구단 정원석 부연구단장 연구팀은 알츠하이머병에서 질병 진행을 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절 인자 'ERBB4'를 규명했다.
연구 결과는 국제학술지 '네이처(Nature)'에 27일 게재됐다.
아밀로이드만 제거하면 알츠하이머를 치료할 수 있을까
알츠하이머병은 기억력과 인지기능이 점차 저하되는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. 뇌에 아밀로이드 베타가 비정상적으로 쌓여 플라크를 형성하는 것이 주요 병리적 특징 가운데 하나다.
하지만 알츠하이머병이 진행되면 아밀로이드 축적만 일어나는 것은 아니다.
뇌 신경회로가 과도하게 흥분하거나 신경세포 사이에서 정보를 전달하는 연결부인 시냅스가 사라지고, 별아교세포와 미세아교세포 등 교세포의 염증 반응도 나타난다.
이미 아밀로이드를 제거하는 치료제가 개발됐지만 효과에 한계가 있는 이유 가운데 하나로 이처럼 여러 병리 현상이 복합적으로 나타난다는 점이 꼽힌다.
연구진은 여기서 한발 더 나아가 이들 현상이 각각 독립적으로 발생하는 것이 아니라 서로 영향을 주면서 알츠하이머병을 악화시키는 '악순환'이 있을 가능성에 주목했다.
연구진이 찾은 'ERBB4'는 무엇인가
연구진은 알츠하이머병 모델 생쥐의 해마를 분석해 뇌 회로를 자극하는 흥분성 신경세포는 과도하게 활성화되는 반면 이를 억제하는 신경세포의 활성은 크게 떨어지는 현상을 확인했다.
또 별아교세포와 미세아교세포가 흥분성 시냅스는 과도하게 제거하면서 억제성 시냅스는 상대적으로 적게 제거해 신경회로의 불균형을 더욱 키우는 것으로 나타났다.
연구진이 분자 수준에서 원인을 추적한 결과 주로 억제성 신경세포에 존재하는 것으로 알려진 수용체 단백질 'ERBB4'가 알츠하이머병 초기 일부 흥분성 신경세포에서 비정상적으로 증가하는 현상이 발견됐다.
연구진은 이 세포 집단을 '초기 반응성 흥분성 신경세포(EREN)'로 이름 붙이고, ERBB4를 신경회로 이상을 일으키는 핵심 인자로 지목했다.
쉽게 말하면 알츠하이머병에서 나타나는 여러 문제를 각각 별개의 현상으로 보는 대신, 여러 병리가 서로 연결돼 악화되는 과정에서 ERBB4가 중요한 '조절 스위치' 역할을 할 가능성을 발견한 것이다.
ERBB4 낮추자 아밀로이드 플라크 50% 이상 감소
치료 가능성을 보여주는 핵심 결과는 동물실험에서 나왔다.
연구진이 유전자 가위 기술을 이용해 알츠하이머병 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4를 선택적으로 제거하자 과도하게 활성화됐던 흥분성 신경세포의 활성이 낮아졌다. 저하돼 있던 일부 억제성 신경세포의 활성도 회복됐다.
교세포의 비정상적인 시냅스 제거와 염증 반응도 완화됐으며, 아밀로이드 플라크의 형성 면적과 수량은 50% 이상 감소했다. 기억력과 공간인지 능력을 평가하는 행동검사에서도 개선이 나타났다.
반대 실험도 진행됐다.
정상 생쥐의 흥분성 신경세포에 ERBB4를 발현시키자 아밀로이드 플라크가 없는 상태에서도 신경회로 과흥분과 시냅스 불균형, 교세포 염증 반응 등 알츠하이머병과 유사한 병리 변화가 나타났다.
연구진은 ERBB4가 증가하면 세포 성장과 대사 등을 조절하는 'mTOR' 신호전달 체계가 과도하게 활성화되면서 병리가 확산되는 과정도 확인했다.
사람의 뇌에서도 ERBB4 증가 확인…그렇다면 치료 효과도 입증됐나
이번 연구에서 중요한 부분은 동물실험에만 머물지 않고 사람의 알츠하이머병 자료에서도 ERBB4와 질병의 연관성을 살펴봤다는 점이다.
연구진이 사람의 알츠하이머병 뇌 조직과 446명의 공개 뇌 전사체 자료를 분석한 결과, 알츠하이머병 환자의 흥분성 신경세포에서 ERBB4 발현이 증가해 있었다.
ERBB4 발현량이 많을수록 아밀로이드 플라크 축적 정도가 높고 인지기능 저하가 심한 연관성도 나타났다.
하지만 여기에는 분명한 선을 그을 필요가 있다.
사람의 자료에서 확인한 것은 ERBB4 증가와 알츠하이머병의 병리 및 인지기능 저하 사이의 '연관성'이다. 사람에게 ERBB4를 억제했을 때 실제로 인지기능이 개선되거나 알츠하이머병의 진행이 늦춰진다는 임상적 치료 효과가 확인된 것은 아니다.
[팩트체크] '알츠하이머 치료법을 찾았다'는 의미일까
아니다.
이번 연구에서 확인된 것은 알츠하이머병의 여러 병리를 연결할 가능성이 있는 새로운 조절축과 치료 표적 후보이다.
연구진은 두 종류의 알츠하이머병 모델 생쥐를 이용해 질병 초기와 진행 단계에서 결과의 재현성을 확인했고, 사람의 뇌 조직과 446명 규모의 공개 자료를 통해 임상적 관련성도 검토했다.
특히 ERBB4를 낮췄을 때 여러 병리가 완화되고, 반대로 ERBB4를 높였을 때 알츠하이머병과 유사한 변화가 나타나는지를 모두 살펴봤다는 점에서 단순히 두 현상의 상관관계를 발견한 연구보다 한 단계 더 나아갔다.
그렇더라도 현재 단계에서 '알츠하이머 치료제가 나왔다'거나 '치매를 치료할 수 있게 됐다'고 표현하는 것은 연구 결과보다 앞서 나간 해석이다.
이번 연구의 정확한 의미는 알츠하이머병 치료제로 발전시켜 볼 수 있는 새로운 표적과 작동 원리를 제시했다는 것에 가깝다.
실제 치료제가 되려면 넘어야 할 단계 많아
새로운 치료 표적을 발견하는 것과 실제 환자가 사용할 수 있는 치료제를 만드는 것 사이에는 상당한 거리가 있다.
우선 ERBB4를 어떤 방식으로 안전하고 선택적으로 조절할 것인지가 중요하다. ERBB4는 세포막에서 외부 신호를 감지해 세포 성장과 분화, 신경세포 기능 등을 조절하는 수용체 단백질이다.
따라서 사람의 뇌에서 특정 흥분성 신경세포의 ERBB4만 원하는 수준으로 조절할 수 있는 치료 방법이 마련돼야 한다.
치료 후보물질을 개발한다면 효능뿐 아니라 독성과 부작용을 확인하는 전임상 연구가 필요하고, 이후 사람을 대상으로 안전성과 적정 용량, 실제 치료 효과 등을 단계적으로 검증하는 임상시험을 거쳐야 한다.
이번 연구는 아직 사람을 대상으로 한 임상시험 단계에 이르지 않았으며, ERBB4 표적 치료제의 구체적인 개발 일정도 제시되지 않았다.
따라서 현재로서는 '치료 가능성이 확인됐다'기보다 새로운 치료 전략을 탐색할 과학적 근거가 마련됐다고 이해하는 것이 보다 정확하다.
하나의 병변 아닌 '악순환의 연결고리' 겨냥
이번 연구가 주목받는 이유는 알츠하이머병을 구성하는 여러 병리를 하나씩 따로 보는 대신 이들이 함께 악화되는 과정의 공통 조절점을 제시했다는 데 있다.
아밀로이드 축적, 신경회로 과흥분, 시냅스 불균형, 교세포 반응, 인지기능 저하가 ERBB4-mTOR 신호축을 중심으로 연쇄적으로 악화될 수 있다는 것이다.
연구진 역시 이번 결과를 '하나의 단백질이 알츠하이머병의 모든 것을 결정한다'는 의미로 해석하지 않는다. ERBB4-mTOR 축이 여러 병리가 함께 악화되는 과정에서 공통적인 조절점이 될 가능성을 제시했다는 것이 핵심이다.
정원석 IBS 부연구단장은 이번 연구가 "알츠하이머병의 증폭 과정을 다각도에서 이해할 수 있는 새로운 단서"라며 질병 악순환의 핵심 고리를 표적으로 삼아 복잡하고 다양한 병리를 동시에 완화하는 새로운 치료 전략을 개척하는 데 기여할 것으로 기대했다.
연구팀은 앞으로 노화 과정에서 ERBB4 유전자와 단백질이 어떻게 변화하는지를 추가로 연구할 계획이다. 파킨슨병과 헌팅턴병, 타우 관련 질환 등 다른 퇴행성 뇌질환에서도 ERBB4가 어떤 역할을 하는지 살펴보고 여러 퇴행성 뇌질환에 공통적으로 적용할 수 있는 치료 표적 가능성도 탐색한다.
이번 연구는 알츠하이머병 치료의 완성이라기보다 새로운 출발점에 가깝다.
동물실험에서 여러 병리와 인지기능 저하가 동시에 완화됐다는 결과는 새로운 치료제 개발 가능성을 보여준다. 동시에 사람의 뇌에서도 ERBB4 증가와 질병 중증도의 연관성이 확인됐다는 점은 후속 연구의 근거를 더한다.
하지만 실제 환자의 치료로 이어지기 위해서는 안전한 ERBB4 조절 방법과 치료 후보물질 개발, 전임상 검증, 사람 대상 임상시험이라는 여러 단계를 넘어야 한다.
알츠하이머병의 '악순환을 끊을 스위치' 후보는 찾았지만, 그 스위치를 사람에게 안전하게 조절해 실제 치료 효과를 낼 수 있는지는 이제부터 확인해야 할 과제다.
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